Molekul Purba Membantu Bakteri Menguraikan Aktivitas Genetik Berita dan Penelitian

0



DNA memiliki masalah yang rumit. Ribuan kali lebih panjang dari sel yang menampungnya, untaian As, Ts, Gs, dan Cs yang rumit ini harus melipat dirinya sendiri menjadi satu paket yang ringkas. Tetapi molekul heliks ganda yang tipis tidak dapat macet dengan sendirinya dengan cara apa pun, jangan sampai berakhir dengan simpul yang mengerikan. Terlebih lagi, sel membutuhkan segmen-segmen tertentu dari untaian—gen tertentu—agar tetap dapat diakses oleh mesin pembuat protein sambil menjaga yang lain terselip dan dimatikan. Ini seperti bermain Tetris dengan bola benang kusut.

Sel “eukariotik” yang mengandung inti, jenis yang ditemukan pada manusia, tumbuhan dan hewan, bergantung pada interaksi kompleks antara tag kimia dan protein khusus untuk memberikan instruksi tentang gen apa yang harus dihidupkan dan kapan—sebuah sistem yang disebut epigenetik. Selama beberapa dekade para ilmuwan mengira regulasi epigenetik unik untuk sel eukariotik dan tidak memiliki yang lebih sederhana, seperti bakteri. Tetapi serangkaian temuan baru telah menantang gagasan itu.

“Bakteri jauh lebih canggih daripada yang disadari siapa pun,” kata David Low, ahli mikrobiologi di University of California, Santa Barbara.

Studi baru oleh ahli biokimia Universitas Michigan Ursula Jakob dan Peter Freddolino mengungkapkan bahwa interaksi antara protein pengikat DNA dan molekul kuno yang disebut polifosfat membantu menghidupkan dan mematikan gen bakteri dalam skala luas. Temuan ini tidak hanya memberi tahu para ilmuwan lebih banyak tentang biologi dasar organisme tersebut, tetapi juga dapat membantu para peneliti menyempurnakan bakteri rekayasa genetika untuk bioteknologi—dan bahkan berkontribusi pada antibiotik baru.

“Bakteri membawa benih kehancuran mereka sendiri, dan kita mungkin bisa menghilangkan represi yang menjaga [those seeds] turun,” kata Freddolino.

Sel eukariotik telah lama diketahui menggunakan beberapa lapisan regulasi, mengontrol gen mana yang aktif dan berapa banyak protein yang dihasilkan masing-masing. DNA bakteri, di sisi lain, biasanya digambarkan dalam buku teks sebagai seutas tali inert yang panjang, menunggu untuk ditranskripsi. Gagasan itu mulai terungkap pada tahun 1994, ketika Low menemukan bahwa label kimia yang disebut gugus metil dapat memblokir transkripsi pada bakteri—sesuatu yang menurut para ilmuwan eksklusif untuk sel eukariotik.

Lebih banyak kesamaan telah muncul selama bertahun-tahun. Misalnya, sel eukariotik menempelkan label kimia dan protein yang disebut histon untuk menyembunyikan bagian genom. Tahun lalu laboratorium Freddolino menunjukkan bahwa bakteri menggunakan strategi analog: para peneliti mengidentifikasi 200 wilayah dalam Escherichia coli genom yang dibungkam menggunakan tag dan struktur kimia yang disebut protein terkait nukleoid (NAP).

Untuk sebuah studi baru-baru ini di Jurnal EMBOFreddolino menunjukkan bahwa NAP bekerja sama untuk membungkam bagian tertentu dari genom bakteri pada spesies yang berkerabat jauh E. coli dan Bacillus subtilis. NAP bertindak sebagai perancah di mana sebagian DNA akan dibungkus, sehingga secara fisik tidak mungkin bagi mesin pembuat protein sel untuk mengakses gen di bagian itu. Efek ini sangat penting bagi bakteri: memungkinkan mereka untuk menutup potongan DNA luar dan virus yang telah menyusup ke dalam genom bakteri, dan memungkinkan mereka menutup gen yang jarang digunakan saat tidak dibutuhkan.

Namun, NAP tidak bekerja sendiri. Untuk menentukan apa yang memicu mereka untuk mematikan bagian DNA, Freddolino dan Jakob mengalihkan perhatian mereka ke polifosfat. Molekul ini digunakan untuk penyimpanan energi oleh kehidupan awal Bumi dan telah mengembangkan berbagai fungsi dalam sel. Pada tahun 2020 Jakob menemukan itu mutan E. coli tidak mampu mensintesis polifosfat menunjukkan lebih banyak aktivitas pada gen yang diserap dari luar sel—dan bahwa aktivitas ini memainkan peran kunci dalam kematian sel akibat kerusakan DNA.

Baru-baru ini, di Kemajuan Ilmu Pengetahuan, Jakob dan Freddolino menunjukkan bahwa polifosfat bermuatan negatif mengikat NAP bermuatan positif menggunakan proses yang disebut pemisahan fase cair-cair, di mana kelompok protein ultradense mengembun menjadi tetesan kecil. Karena semakin banyak polifosfat yang menempel pada NAP, struktur polifosfat, NAP, dan DNA yang biasanya tersebar menjadi terorganisir. Sama seperti tetesan minyak dapat terbentuk bahkan dalam vinaigrette yang tercampur dengan baik, tetesan protein, DNA, dan polifosfat dapat membeku dalam sel bakteri—dan ini menghalangi bagian genom dari transkripsi. Prosesnya tidak membutuhkan protein pembantu tambahan, dan dapat dibalikkan ketika kadar polifosfat turun.

Studi-studi ini merupakan langkah besar dalam memahami epigenetik bakteri, kata ahli biokimia Universitas Leiden, Remus Dame, yang tidak terlibat dalam kedua studi tersebut. “Ada alasan bagus untuk percaya bahwa struktur global di mana gen ini tertanam menentukan seberapa aktif mereka,” katanya. “Ini benar-benar sesuatu yang sangat baru—dan sangat panas—itu berarti kita harus melihat secara berbeda pada sistem minat kita.”

Freddolino mengatakan bahwa ketika rekan-rekannya yang berfokus pada bioteknologi pertama kali mengetahui hasil ini, mereka mulai menggunakan pengetahuan ini untuk memasukkan gen yang direkayasa ke dalam titik-titik di sepanjang genom bakteri yang mengoptimalkan produksi protein. Prosesnya, katanya, telah berubah dari “silangkan jari Anda dan berharap yang terbaik” menjadi strategi suara yang berhasil hampir setiap saat.

Di Massachusetts Institute of Technology, ahli biokimia Peter Dedon sedang menyelidiki bagaimana para ilmuwan dapat membuat antibiotik baru menggunakan mekanisme ini. Pekerjaan dari labnya (dan lainnya di seluruh dunia) menunjukkan bahwa bakteri mengaktifkan dan menonaktifkan gen untuk membantu menginfeksi inang—dan untuk melawan antibiotik. Dedon membayangkan sebuah molekul kecil yang dapat mengganggu proses ini dan menjaga karakteristik peningkat infeksi bakteri atau gen resistensi antibiotik dimatikan; pilihan lain adalah mengganggu kemampuan polifosfat untuk mengikat NAP. Ini tidak akan membunuh bakteri secara langsung, tetapi akan membuat mereka kurang mampu menyebabkan penyakit dan lebih rentan terhadap serangan sistem kekebalan. “Ada potensi besar di sana,” kata Dedon. “Ada dunia target antibiotik yang sama sekali baru.”

Epigenetika bakteri adalah fokus yang sangat baik untuk pengembangan antibiotik, kata Jakob, karena mekanismenya dimiliki oleh banyak spesies bakteri—tetapi menggunakan protein yang secara fundamental berbeda dari sel eukariotik. Ini berarti para peneliti dapat secara khusus menargetkan protein bakteri dan menghindari mengganggu proses epigenetik tubuh sendiri, Jakob mengatakan: “Ini adalah cara untuk mencegah penyakit tanpa perlu membunuh sel.”

Leave A Reply

Your email address will not be published.