Bagaimana Pil Antiviral Molnupiravir Lebih Maju dalam Perburuan Obat COVID

0



Perusahaan farmasi Merck mengumumkan pekan lalu bahwa pil antivirus yang sedang dikembangkannya dapat mengurangi rawat inap dan kematian di antara orang-orang dengan COVID-19 hingga setengahnya. Hasilnya belum ditinjau oleh rekan sejawat. Tetapi jika calon obat, molnupiravir, disahkan oleh regulator, itu akan menjadi pengobatan antivirus oral pertama untuk COVID-19. Sebaliknya, obat lain yang saat ini diizinkan harus diberikan secara intravena atau disuntikkan.

Sebuah pil bisa membuat perawatan pasien lebih awal pada infeksi mereka jauh lebih mudah—dan lebih efektif. Itu juga dapat mencegah rumah sakit meluap, terutama di tempat-tempat di mana tingkat vaksinasi masih rendah, seperti banyak negara berpenghasilan rendah dan menengah ke bawah. Molnupiravir sangat efektif dalam uji coba fase 3 yang melibatkan orang positif COVID-19 yang berisiko sakit parah sehingga dokter menghentikan pendaftaran lebih awal.

Tetapi apakah kisah sukses uji klinis ini akan diterjemahkan menjadi pengubah permainan global dalam perang melawan pandemi belum jelas. Bahkan jika negara-negara berpenghasilan rendah mampu membeli obat, mereka mungkin tidak memiliki kapasitas diagnostik untuk mengobati pasien dengan molnupiravir di awal perjalanan penyakit mereka, ketika pengobatan dapat membuat perbedaan.

Minggu ini, dua pembuat obat India secara independen menguji molnupiravir generik pada orang dengan penyakit sedang karena COVID-19 berusaha untuk mengakhiri cobaan mereka karena mereka tidak melihat “kemanjuran yang signifikan” untuk obat percobaan, meskipun mereka berencana untuk melanjutkan uji coba untuk orang dengan penyakit ringan. Temuan Merck, yaitu diungkapkan dalam siaran pers dan belum diteliti oleh para ilmuwan dan diserahkan kepada regulator untuk disetujui, diterapkan pada orang dengan kasus COVID-19 ringan hingga sedang yang tidak dirawat di rumah sakit. Seorang juru bicara Merck menunjukkan bahwa kasus COVID-19 moderat di India didefinisikan lebih parah daripada di Amerika Serikat dan melibatkan rawat inap.

Pukul lebih awal, pukul dengan keras

Terapi lain yang ditawarkan untuk melawan COVID-19, Remdesivir antivirus Gilead Science dan koktail antibodi monoklonal dari perusahaan biotek Regeneron, harus diberikan secara intravena atau injeksi. Itu menyulitkan orang untuk mengakses terapi sebelum mereka cukup sakit untuk mendarat di rumah sakit. Dan remdesivir hanya disetujui untuk mereka yang sudah dirawat di rumah sakit dengan COVID-19.

Namun lebih baik untuk “memukul lebih awal, memukul keras” dengan antivirus, kata Richard Plemper, seorang ahli virus di Georgia State University di Atlanta. Semakin sakit pasien, semakin kurang efektif obat dalam mengobati penyakitnya. Pil COVID-19, yang hanya memerlukan resep dan pergi ke apotek begitu gejalanya muncul, akan membuat pengobatan dini jauh lebih mudah.

COVID-19 bukanlah penyakit pertama yang disebabkan oleh virus corona yang berdampak serius pada manusia. Tetapi epidemi sindrom pernapasan akut (SARS) 2002-2004 gagal dengan cepat, dan wabah sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS) pada 2012 tidak pernah menyebar luas—artinya pembuat obat memiliki sedikit insentif untuk mengembangkan antivirus terhadap penyakit ini.

Jadi ketika kasus pertama COVID-19 muncul pada akhir 2019, “tidak ada portofolio antivirus yang menunggu”, kata Saye Khoo, seorang dokter penyakit menular di University of Liverpool, Inggris, yang telah memimpin uji klinis molnupiravir.

Upaya awal untuk menemukan perawatan yang berfokus pada obat-obatan yang telah disetujui oleh regulator, dan hanya menghasilkan satu pemenang: deksametason, steroid yang ditujukan untuk meredam respons peradangan yang berlebihan pada orang yang paling sakit. FDA belum mengizinkan obat untuk tujuan ini, tetapi obat ini banyak digunakan untuk mengobati orang yang paling sakit.

Tetapi bahkan ketika para peneliti bergegas untuk menguji obat-obatan yang disetujui, perusahaan farmasi dan perusahaan bioteknologi sedang menjelajahi perpustakaan mereka untuk senyawa apa pun dengan aktivitas antivirus yang diketahui yang dapat menghentikan virus corona SARS-CoV-2. Antivirus kerja luas ini tidak dirancang khusus untuk menargetkan SARS-CoV-2, tetapi tampaknya secara mekanis bisa dilakukan. Berbeda dengan banyak obat yang diuji di awal pandemi, “ada alasan ilmiah. Anda mengerti bagaimana mereka bekerja”, kata Jay Luly, kepala eksekutif Enanta Pharmaceuticals, sebuah perusahaan di Watertown, Massachusetts, yang mengembangkan antivirus COVID-19 sendiri.

Sejauh ini, remdesivir Gilead adalah satu-satunya obat yang telah mendapat persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Ketika digunakan dalam pengaturan rumah sakit, efeknya sederhana. Dalam uji coba fase 3, para peneliti menemukan bahwa itu mempersingkat waktu pemulihan dengan rata-rata 5 hari. Merck berharap molnupiravir akan menerima otorisasi berikutnya.

Pengejaran

Molnupiravir dimulai sebagai kemungkinan terapi untuk virus ensefalitis kuda Venezuela di perusahaan nirlaba Universitas Emory, DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory) di Atlanta. Tetapi pada tahun 2015, kepala eksekutif DRIVE George Painter menawarkannya kepada seorang kolaborator, ahli virologi Mark Denison di Vanderbilt University di Nashville, Tennessee, untuk menguji virus corona. “Saya cukup terpesona olehnya,” kenang Denison. Dia menemukan bahwa itu bekerja melawan banyak virus corona: MERS dan virus hepatitis tikus.

Painter juga merekrut rekan kerjanya Plemper untuk menguji obat terhadap influenza dan virus pernapasan syncytial. Namun, setelah pandemi melanda, rencana berubah. DRIVE melisensikan senyawa tersebut ke Ridgeback Biotherapeutics di Miami, Florida. Plemper juga beralih ke virus corona, dan menguji senyawa itu pada musang. Ini membungkam kemampuan virus untuk bereplikasi, katanya, tetapi juga menekan penularan virus dari musang yang terinfeksi ke musang yang tidak terinfeksi. Petunjuk data Merck yang mungkin juga benar pada manusia: molnupiravir tampaknya memperpendek durasi infektivitas SARS-CoV-2 pada peserta uji coba dengan virus.

Molnupiravir, seperti remdesivir, adalah analog nukleosida, yang berarti meniru beberapa blok bangunan RNA. Tetapi senyawa bekerja dengan cara yang sama sekali berbeda. Ketika SARS-CoV-2 memasuki sel, virus perlu menggandakan genom RNA-nya untuk membentuk virus baru. Remdesivir adalah ‘terminator rantai’. Ini menghentikan enzim yang membangun ‘rantai’ RNA ini dari menambahkan tautan lebih lanjut. Molnupiravir, di sisi lain, dimasukkan ke dalam untaian RNA yang sedang berkembang dan, begitu masuk, menimbulkan kekacauan. Senyawa tersebut dapat mengubah konfigurasinya, terkadang meniru nukleosida cytidine dan terkadang meniru uridin. Untaian RNA itu menjadi cetak biru yang salah untuk putaran genom virus berikutnya. Di mana pun senyawa itu dimasukkan dan pergeseran konformasi itu terjadi, mutasi titik terjadi, kata Plemper. Ketika cukup banyak mutasi terakumulasi, populasi virus runtuh. “Itulah yang kami sebut mutagenesis mematikan,” tambahnya. “Virus pada dasarnya bermutasi sampai mati.” Dan karena mutasi terakumulasi secara acak, sulit bagi virus untuk mengembangkan resistensi terhadap molnupiravir—tambahan lain untuk senyawa tersebut.

Tetapi potensi mutagenik senyawa itu dalam sel manusia—kemungkinan bahwa senyawa itu dapat menggabungkan dirinya ke dalam DNA—meningkatkan masalah keamanan, kata beberapa peneliti. Merck belum merilis data keamanan terperinci, tetapi “kami sangat yakin bahwa obat tersebut akan aman jika digunakan sebagaimana dimaksud”, kata Daria Hazuda, wakil presiden penemuan penyakit menular dan chief science officer Merck, di sebuah jumpa pers Jumat lalu.

Menunggu di sayap

Antivirus lain sedang dalam pengerjaan. Gilead Sciences sedang mengembangkan remdesivir versi pil. Dan Denison menduga bahwa jika antivirus diberikan kepada orang-orang sedini molnupiravir—ketika gejala baru saja muncul dan viral load tinggi—itu akan sama efektifnya. Dalam sebuah penelitian yang dipresentasikan di IDWeek, pertemuan virtual spesialis penyakit menular dan ahli epidemiologi yang diadakan awal bulan ini, para peneliti melaporkan hasil pemberian infus remdesivir kepada orang-orang pada tahap awal COVID-19 setiap hari selama tiga hari. Jumlah peserta dalam penelitian ini kecil, tetapi remdesivir tampaknya mengurangi rawat inap hingga 87% pada orang yang berisiko tinggi terkena COVID-19.

Perusahaan biotek Atea Pharmaceuticals di Boston, Massachusetts, juga sedang mengembangkan antivirus. Itu sedang menguji analog nukleosida terhadap hepatitis C dalam studi klinis ketika SARS-CoV-2 muncul. Pandemi menghentikan uji coba, sehingga Atea memutuskan untuk mengalihkan fokusnya ke COVID-19. Sekarang telah bermitra dengan Roche di Basel, Swiss, untuk mengembangkan senyawanya.

Pfizer, yang berbasis di New York City, juga memiliki sedikit permulaan. Perusahaan telah mengembangkan antivirus terhadap SARS sejak awal 2000-an, tetapi mengesampingkannya ketika wabah mereda. Ketika pandemi COVID-19 dimulai, “mereka hanya meniup debu”, kata Luly. Para peneliti saat ini sedang menguji bentuk pil dari senyawa yang memiliki mekanisme aksi yang mirip dengan versi aslinya. Ini sedang dalam uji coba fase 2/3 untuk mengobati orang yang baru terinfeksi.

Akses global

Antivirus oral yang efektif akan menjadi aset luar biasa dalam memerangi COVID-19, tetapi belum jelas apakah molnupiravir dapat diakses oleh semua orang. “Apakah kita akan berada dalam situasi di mana harga wajar di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah?” tanya Rachel Cohen, direktur eksekutif Amerika Utara di inisiatif Drugs for Neglected Diseases.

Amerika Serikat telah setuju untuk membeli 1,7 juta kursus molnupiravir seharga 1,2 miliar dolar AS, yang berarti sekitar 700 dolar AS per kursus 5 hari. Itu jauh lebih murah daripada harga remdesivir atau antibodi monoklonal, tetapi masih terlalu mahal untuk sebagian besar dunia. Merck, yang bersama-sama mengembangkan senyawa tersebut dengan Ridgeback, telah mencapai kesepakatan lisensi dengan lima produsen obat generik India. Kesepakatan tersebut memungkinkan produsen untuk menetapkan harga mereka sendiri di India dan 100 negara berpenghasilan rendah dan menengah ke bawah lainnya.

Tetapi bahkan jika negara-negara miskin mampu membeli obat itu, mereka mungkin tidak memiliki kapasitas diagnostik untuk menggunakannya dengan benar. Jika molnupiravir perlu diberikan dalam lima hari pertama setelah timbulnya gejala, “itu mengharuskan kita untuk benar-benar dapat mendiagnosis orang dengan cepat”, kata Cohen. Bagi banyak negara berkembang—dan bahkan beberapa negara kaya—“itu sebenarnya merupakan tantangan besar”.

Artikel ini direproduksi dengan izin dan telah pertama kali diterbitkan pada 8 Oktober 2021.

Leave A Reply

Your email address will not be published.