Apa yang Dapat Dipelajari oleh Cabai Paprika tentang Rasa Sakit?

0



Catatan Editor (21/4/21): David Julius, yang diwawancarai dalam cerita ini mulai September 2019, adalah co-recipient dari Hadiah Nobel 2021 dalam Fisiologi atau Kedokteran untuk penemuan-penemuan yang berkaitan dengan bagaimana tubuh manusia merasakan suhu dan sentuhan.

David Julius tahu rasa sakit. Profesor fisiologi di Fakultas Kedokteran Universitas California, San Francisco, telah mengabdikan karirnya untuk mempelajari bagaimana sistem saraf merasakannya dan bagaimana bahan kimia seperti capsaicin—senyawa yang membuat cabai panas—mengaktifkan reseptor rasa sakit. Julius dianugerahi Hadiah Terobosan senilai $ 3 juta dalam ilmu kehidupan pada hari Kamis untuk “menemukan molekul, sel, dan mekanisme yang mendasari sensasi rasa sakit.”

Julius dan rekan-rekannya mengungkapkan bagaimana protein membran sel yang disebut saluran transien reseptor potensial (TRP) terlibat dalam persepsi nyeri dan panas atau dingin, serta perannya dalam peradangan dan hipersensitivitas nyeri. Sebagian besar karyanya berfokus pada mekanisme di mana capsaicin memberikan efek kuatnya pada sistem saraf manusia. Timnya mengidentifikasi reseptor yang responsif terhadap capsaicin, TRPV1, dan menunjukkan bahwa reseptor itu juga diaktifkan oleh bahan kimia panas dan inflamasi. Baru-baru ini, ia mengungkapkan bagaimana racun kalajengking menargetkan reseptor “wasabi” TRPA1. Pengembang obat sekarang sedang menyelidiki apakah reseptor ini dan lainnya dapat ditargetkan untuk membuat obat penghilang rasa sakit nonopioid.

Selain temuannya tentang rasa sakit, Julius telah menemukan reseptor untuk serotonin kimia pemberi sinyal otak. Dia juga tertarik pada jenis penerimaan sensorik lainnya, seperti penginderaan inframerah pada ular dan penerimaan listrik pada hiu dan pari.

Amerika ilmiah berbicara dengan Julius tentang pekerjaannya dalam memahami rasa sakit, mengapa kita membutuhkannya dan bagaimana hal itu bisa salah.

[An edited transcript of the conversation follows.]

Bagaimana Anda pertama kali tertarik mempelajari rasa sakit?

Ketika saya melakukan pekerjaan postdoctoral saya, saya menjadi tertarik pada sistem saraf. Saya tertarik untuk memahami bagaimana neurotransmiter seperti serotonin bekerja di otak dan seperti apa reseptor untuk neurotransmiter ini dan dalam menggunakan genetika dan biologi molekuler untuk mencoba dan menanganinya. Saya benar-benar terpesona dengan seluruh gagasan tentang pengobatan dan kesehatan rakyat ini dan bagaimana para ilmuwan telah mengeksploitasi produk-produk alami untuk memahami fisiologi. Saya tertarik dengan pertanyaan seperti bagaimana halusinogen bekerja—bagaimana orang menemukan hal-hal seperti peyote dan menggunakannya dalam cara ritual. Ahli kimia, tentu saja, telah menemukan bahan aktif dan bagaimana hal ini bekerja dan bekerja pada sistem saraf. Dan saya benar-benar terpesona oleh seluruh pendekatan itu, di mana orang mempelajari beberapa perilaku manusia dan membawanya ke alam kimia dan kemudian menggunakan bahan kimia itu sebagai petunjuk dan tanda untuk memahami cara kerja sistem saraf. Itu akhirnya membuat saya bertanya tentang bagaimana beberapa agen ini di lingkungan kita menghasilkan rasa sakit—[chemicals] seperti capsaicin dan wasabi. Jadi, bagi saya, itu semacam aliran alami dari keinginan menggunakan produk alami untuk memahami sistem saraf.

Saya mendengar Anda mendapat ide untuk belajar capsaicin saat Anda berada di supermarket. Bagaimana itu bisa terjadi?

[Laughs] Saya melihat rak dan rak yang pada dasarnya berisi cabai dan ekstrak (Anda tahu, saus pedas) dan berpikir, “Ini adalah masalah yang penting dan menyenangkan untuk dilihat. Aku benar-benar harus serius tentang ini.” Istri saya berada di lorong—dia juga seorang ilmuwan—dan dia melihat saya dan berkata, “Apa yang kamu lakukan?” Dan saya berkata, “Saya benar-benar frustrasi. Saya benar-benar perlu mencari tahu bagaimana kita bisa mengatasi masalah ini.” Dia berkata, “Yah, berhentilah bermain-main. Kenapa kamu tidak pergi?” Ini seperti yang lainnya: dibutuhkan waktu yang tepat, orang yang tepat, teknologi yang tepat untuk datang. Dan [Michael] Caterina, yang berada di lab saya saat itu sebagai rekan, dia adalah orang yang berkata, “Ya, saya akan menerima tantangan itu.” Dan dia melakukan pekerjaan yang fantastis. Jadi, Anda tahu, begitulah sains: pada saat yang tepat, segala sesuatunya datang bersamaan.

Anda dan rekan Anda menemukan bahwa capsaicin mengaktifkan reseptor yang disebut TRPV1. Bagaimana itu membantu kita merasakan rasa sakit?

Ini adalah protein yang berada di permukaan sel saraf. Ini sebagian besar ditemukan pada sel-sel saraf yang terlibat dalam sensasi rasa sakit. Dan itu adalah saluran ion yang, pada dasarnya, membentuk “donat” di [cell] membran, di mana lubang pusat ditutup sampai sesuatu mengaktifkannya. Dan kemudian ion dapat mengalir dari luar sel ke dalam. (Ion yang kita bicarakan di sini sebagian besar adalah ion natrium dan kalsium.) Ketika ini terjadi, ia mengatur arus listrik di dalam sel dan memulai penembakan potensial aksi. Jadi ia mengirimkan sinyal listrik dari pinggiran—katakanlah, bibir atau mata Anda, di mana pun Anda merasakan cabai pedas—dan ia membawa sinyal ke sumsum tulang belakang. Dan kemudian, di sumsum tulang belakang, neuron-neuron itu (yang kita sebut neuron sensorik aferen primer dan nosiseptor), mereka mengirim sinyal ke neuron kedua di sumsum tulang belakang. Kemudian, melalui relay neuron, ini akhirnya dibawa ke otak ke pusat di mana Anda melihatnya sebagai sesuatu yang berbahaya dan menyakitkan.

Yang menarik dari saluran ion ini adalah, satu, diaktifkan oleh panas, sehingga berperan dalam kemampuan kita untuk merasakan hal-hal yang panas. Jadi itu semacam konvergensi informasi, bahwa cabai meniru rangsangan panas. Tapi saluran tidak hanya mendeteksi panas; itu juga mendeteksi agen yang dibuat tubuh kita sebagai respons terhadap peradangan.

Mengapa kita memiliki kemampuan untuk merasakan sakit?

Salah satu hal menarik tentang rasa sakit, tentu saja, yang kita semua tahu, adalah ketika ada cedera—apakah itu cedera jaringan dan peradangan atau cedera pada serat saraf itu sendiri—biasanya ada peningkatan rasa sakit. Dan alasannya, mungkin, adalah untuk meningkatkan penjagaan: Ketika pergelangan kaki Anda terkilir, Anda perlu tahu bahwa Anda telah melakukan sesuatu yang buruk sehingga Anda dapat melindunginya dan membiarkannya sembuh. Orang yang tidak memiliki kemampuan itu—misalnya, orang yang memiliki [a common complication of] diabetes atau penderita kusta [Hansen’s disease]—mereka tidak memiliki sensasi di ekstremitas mereka. Jika mereka melukai diri mereka sendiri, jika mereka memiliki luka borok di kaki mereka dan tidak mengetahuinya, mereka tidak tahu untuk melindungi diri mereka sendiri, sehingga menjadi terinfeksi. Sehingga seluruh peningkatan kepekaan rasa sakit, dalam bentuk terbaiknya, ada untuk melindungi kita dan memberitahu kita bahwa kita harus menjaga tempat tersebut. Tentu saja, masalahnya kadang-kadang di luar kendali. Dan kemudian kita memiliki sindrom nyeri persisten atau kronis.

Bagaimana kita bisa memanfaatkan reseptor capsaicin dan lainnya untuk mengobati rasa sakit?

TRPV1 tidak hanya merasakan panas; itu juga merasakan banyak bahan kimia yang dibuat selama peradangan. Bahan kimia bekerja pada serabut saraf penginderaan rasa sakit ini untuk meningkatkan kepekaan mereka terhadap hal-hal seperti suhu, sentuhan, dan bahan kimia lainnya, sebagai bagian dari respons penjagaan. Saluran TRPV1 ini dapat mendeteksi banyak agen inflamasi yang berbeda dan oleh karena itu berkontribusi pada peningkatan sensitivitas serat saraf dalam konteks cedera. Dan itulah sebagian besar alasan mengapa orang tertarik pada jenis molekul ini sebagai tempat potensial untuk analgesik: karena mereka berkontribusi pada hipersensitivitas nyeri ketika ada hal-hal seperti cedera. Jadi Anda dapat membayangkan bahwa dalam situasi seperti radang sendi atau peradangan kandung kemih atau peradangan gastrointestinal, dengan produksi banyak mediator inflamasi ini, TRPV1 dan lainnya [channels] adalah pemain penting dalam mengatur ulang sensitivitas serat saraf dalam konteks cedera. Yang ingin Anda lakukan adalah mengurangi rasa sakit ketika itu patologis. Tetapi Anda tidak ingin menghilangkan rasa sakit yang akut dan bermanfaat, karena Anda tidak memiliki sistem peringatan, bukan? Jadi itulah yang ingin dicapai orang. Dan idenya adalah mungkin yang dapat Anda lakukan adalah memblokir kemampuan agen inflamasi ini untuk membuat peka serat saraf dengan menargetkan hal-hal seperti TRPV1 dan molekul sejenis lainnya—tetapi cobalah dan lakukan dengan cara yang tidak merusak fungsi perlindungan normal saraf. jalur nyeri.

Bisakah jalur ini mengarah ke alternatif opioid? Dan seberapa jauh itu?

Itu pertanyaan yang bagus. Saya tidak bekerja dengan perusahaan farmasi atau apa pun, jadi saya tidak dapat memberi tahu Anda di mana keadaan seni saat ini. Tetapi ada obat yang telah dikembangkan untuk beberapa saluran ini, seperti TRPV1, yang pertama kali diidentifikasi. Mereka mendapat skor paling tidak cukup baik dalam beberapa model nyeri pada manusia, tetapi mereka memiliki apa yang saya sebut efek samping tepat sasaran: mereka menurunkan kemampuan pasien untuk mendeteksi hal-hal yang sangat panas. Jadi [pharmaceutical companies have] khawatir tentang orang-orang yang melukai diri mereka sendiri dengan, katakanlah, minum kopi panas. Dan hal lainnya adalah—mungkin karena mereka mengubah sensasi sensasi suhu Anda—orang-orang melaporkan setidaknya untuk sementara merasa sedikit demam. Sejauh ini, saya belum melihat obat yang bisa Anda masuki [a pharmacy] dan membeli. Tetapi pengembangan obat adalah proses yang panjang, dan saya berharap beberapa molekul yang telah kami temukan atau kerjakan pada akhirnya akan menjadi target untuk beberapa analgesik baru yang bukan analgesik opioid.

Reseptor opiat diekspresikan di seluruh sistem saraf—mereka diekspresikan di otak, mereka diekspresikan di sumsum tulang belakang, mereka diekspresikan dalam rasa sakit, serat sensorik. Jadi opiat memiliki banyak efek lain pada sistem saraf yang menyebabkan hal-hal seperti depresi pernapasan, yang menyebabkan sembelit, yang mempengaruhi area kognitif. Jadi Anda memiliki hal-hal seperti toleransi dan kecanduan. Jadi tujuan awal dari pekerjaan yang telah kami lakukan, dan pendekatan yang kami dan orang lain lakukan di lapangan, adalah untuk fokus pada serabut saraf di perifer, seperti di kulit, dan tempat lain yang didedikasikan untuk merasakan respons rasa sakit, dengan gagasan bahwa jika kita dapat mengidentifikasi molekul yang lebih selektif diekspresikan di situs tersebut, akan ada lebih sedikit efek samping obat.

Selain rasa sakit, Anda juga mempelajari kemampuan sensorik lainnya, bukan?

Benar. Kami umumnya tertarik pada sistem sensorik dan memahami apa yang dilakukan sistem sensorik secara luas — bukan hanya jalur rasa sakit. Mereka memungkinkan otak Anda untuk menghasilkan representasi internal dari dunia luar. Tapi apa yang menurut saya menarik tentang sistem sensorik adalah bahwa hewan yang berbeda memandang dunia dengan cara yang berbeda. Kami telah melihat [infrared sensing in] ular derik, karena kami pikir, seperti orang lain, itu terkait dengan sensasi panas—dan karena itu dekat dengan apa yang kami kerjakan, dalam hal memahami mekanisme sensasi rasa sakit. Baru-baru ini, saya memiliki beberapa orang di lab saya yang bekerja pada mekanisme penerimaan listrik [sensing electrical fields], yang merupakan sesuatu yang Anda temukan pada hewan air seperti pari dan hiu. Orang-orang telah mempelajari hewan-hewan ini dan mengidentifikasi fakta bahwa mereka menggunakan sistem ini, seperti sensasi inframerah dan penerimaan listrik, selama bertahun-tahun dan telah melakukan pekerjaan yang indah pada fisiologi. Apa yang belum banyak didekati adalah benar-benar memahami dasar molekuler untuk itu. Dan sekarang ada begitu banyak alat yang dapat kita gunakan, seperti pengurutan DNA dan pengurutan RNA, di mana Anda dapat benar-benar mencoba dan membuat hubungan antara molekul dan fisiologi. Jadi di situlah kami masuk. Kami telah mengambil alat molekuler ini dan kembali dan meninjau kembali studi yang sangat indah ini untuk mencoba dan menempatkan kerangka molekuler pada sistem perilaku dan fisiologis ini.

Apa yang Anda rencanakan dengan hadiah uang itu?

Saya pikir saya akan terus melakukan apa yang saya lakukan. Saya suka memberikan uang kepada komunitas—saya sangat suka mendukung pendidikan seni dan musik dan sains, jadi saya akan terus melakukan hal itu. Saya melakukan itu di [northern California’s] East Bay dan tempat-tempat lain, jadi mungkin saya bisa melakukannya dalam skala yang lebih besar. Saya pikir ini sangat penting untuk memanusiakan kita semua—dan juga sains. Saya pikir itu membuat orang berpikir luas dan terbuka dan berinteraksi satu sama lain.

Leave A Reply

Your email address will not be published.